STAFFEL 1:
Die Serie beginnt mit dem Selbstmord von Mary Alice Young, welche die Episoden weiterhin erzählt. Mary Alices Selbstmord lässt ein Geheimnis zurück. Dieses Geheimnis betrifft ihren Mann Paul Young, ihren Sohn Zach und eine mysteriöse Spielzeugkiste, die von Paul Young unter dem Swimmingpool der Youngs ausgegraben wurde. In dieser Kiste wurden die Knochen einer Frau gefunden. Dieses Geheimnis wird in der Serie durch die Geschichten von Mary Alices Freundinnen, welche in der selben Straße wohnen, eingerahmt. Jede von Ihnen hat ihren eigenen Handlungsstrang, aber es ist ihnen allen gemeinsam, dass sie in das Schema „Verzweifelte Hausfrau“ (Desperate Housewife) passen:
-Lynette Scavo versucht, als Mutter von vier Kindern eine Supermutter zu sein, und gleichzeitig visiert sie eine Rückkehr in eine leitende Position in einem Unternehmen an.
- Bree van de Kamp versucht, ihre Ehe zu retten und mit ihren Kindern klarzukommen.
-Die alleinerziehende Mutter Susan Mayer ist auf der Suche nach Liebe.
-Gabrielle Solis, ein ehemaliges Modell, versucht zunächt, ihre heimlichen Seitensprünge mit dem Gärtner vor ihrem Mann Carlos zu verheimlichen. Später ist sie schwanger und weiß nicht, wer der Vater des Kindes ist.
Hinzu kommt die Suche des mysteriösen Klempners Mike Delfino, der herauszufinden versucht, was das Schicksal seiner früheren Frau Deirdre war. Am Ende der ersten Staffel klärt sich auf, dass Mary Alice der heroinsüchtigen Deirdre deren Sohn Dana abkaufte. Anschließend floh Mary Alice mit ihrem Mann und dem Kind nach Fairview, um das Kind, welches sie Zach nannten, zu behalten. Als Deirdre sie später fand, weigerten sich Mary Alice und Paul das Kind herzugeben. Es kam zu einem Kampf, in dessen Verlauf Mary Alice Deirdre tötete. Paul vergrub die Leiche unter dem gerade entstehenden Swimmingpool.
Mary Alice rechnete jedoch nicht damit, dass Ihre Nachbarin Martha Huber das Geheimnis herausfindet. Marthas Schwester arbeitete mit Mary Alice in einem Krankenhaus, bevor Mary Alice floh. Als Martha Huber Mary Alice erpresst, bringt sich diese um. All dies findet Mike durch Paul heraus. Mike lässt Paul in der Wüste zurück, nachdem er erfahren hat, dass Zach sein eigener Sohn ist. Deirdre bekam das Kind in der Zeit, in der Mike im Gefängnis war, weil er einen Polizisten getötet hatte, um Deirdre zu beschützen. Mike wurde erzählt, das Kind sei abgetrieben worden.
STAFFEL 2:
!!!Es sind Spoiler enthalten, die das Wesentliche verraten!!! Wer also die 2.Staffel ansehen will, der sollte am besten das nicht lesen.
In der zweiten Staffel wurden einige neue Handlungsstränge eingeführt:
-Bree muss sich mit ihrem neuen Status als Witwe zurechtfinden. Sie beginnt, sich häufiger mit dem Apotheker George zu verabreden, der für den Tod ihres Mannes Rex verantwortlich ist, was sie aber erst später herausfindet. Er macht ihr einen Heiratsantrag, welchen sie schlussendlich ablehnt. Später versucht er noch, Brees Psychologen umzubringen, da er ihr von ihm abriet. Schließlich begeht er in einem Hotel einen Selbstmordversuch. Er bittet Bree, den Rettungswagen zu rufen. Sie unternimmt jedoch nichts und er stirbt.
-Brees schwuler Sohn Andrew nimmt zum ersten Mal seinen Freund Justin, einen Kollege des Gärtners John, mit nach Hause. Erste Annäherungsversuche entstehen beim gemeinsamen Videospielen. Außerdem plant er eine schlimme Rache an seiner Mutter. Bree vertraut ihm an, dass sie George sterben ließ.
-Neue Nachbarn, Betty Applewhite und ihr Sohn Matthew, ziehen mit einem Geheimnis in die Wisteria Lane – einem Gefangenen in ihrem Keller. Diesem gelingt später die Flucht. Er versteckt sich bei Gabrielle, die aus Angst zu fliehen versucht, nachdem sie ihn entdeckt hat. Als sie die Treppe herunterstürzt verliert sie ihr ungeborenes Kind. Der Unbekannte wird später verhaftet, wird von Betty Applewhite und ihrem Sohn jedoch aus der Psychiatrie geschmuggelt. Der Mann wird zudem von zwei Männern gesucht, deren Motive noch unklar sind.
-Edie versucht, eine Beziehung mit Susans Ex-Mann Karl zu beginnen, scheitert jedoch.
-Lynette bereitet ihr neuer Job Probleme, nachdem ihr Mann Tom beschlossen hat, zuhause bei den Kindern zu bleiben. Eines Tages erwischt sie ihre Chefin, wie sie Sex mit ihrem Praktikanten hat, woraufhin sie ihn entlässt. Er verklagt danach die Firma, weshalb diese viele Mitarbeiter, auch die Chefin, entlassen muss. Lynette bekommt den Chefposten, hat aber ein schlechtes Gewissen, da sie den Praktikanten aufgefordert hatte, sich zu wehren.
-Susan muss damit umgehen, dass Mike seinen Sohn Zachery wiedergewinnen will. Dieser kommt in der Mitte der Staffel zurück. Er erfährt, dass seine richtige Mutter ein Junkie war. Allerdings verschweigt ihm sein „Vater“, dass Mike sein leiblicher Vater ist.
-Gabrielle beendet letztendlich doch die Beziehung zu ihrem Gärtner und fälscht einen Vaterschaftstest, der nun aussagt, Carlos sei der Vater ihres Babys, um ihre Ehe zu retten. Bei einem Treppenunfall (siehe oben, Neue Nachbarn), verliert sie ihr Kind.
-Carlos wird aus dem Gefängnis entlassen und widmet sich fortan religiösen Dingen. Er plant, mit einer Nonne nach Botsuana zu gehen, um den Armen zu helfen. Gabrielle ist ganz und gar nicht begeistert.
-Susans Mutter heiratet noch einmal.
-Susan erfährt, wer ihr wirklicher Vater ist, nämlich ein Verkäufer in einem Pferdeladen. Allerdings verläuft das Treffen nicht nach ihren Wünschen.
-Susan heiratet Carl wieder
Todesfälle:
In der Serie sterben auffallend viele Menschen, immer auf unnatürliche Weise.
-1993 ermordete Mary Alice die richtige Mutter von Zach, Deirdre.
-In der 1. Folge der 1. Staffel begeht Mary Alice Selbstmord, nachdem sie einen Brief zugestellt bekommen hat. Martha hatte versucht, sie mit ihrer Tat zu erpressen.
-Martha Huber, welche die Leiche von Mary Alice findet, wird in Folge 10 von Paul Young ermordet, da sie Mary Alice erpresst hatte.
-In der Episode 1.17 stirbt Juanita Solis, nachdem sie eine Treppe herunterstürzt ist. Sie war aus dem Koma erwacht, in das sie gefallen war, nachdem sie von Brees Sohn Andrew angefahren worden war.
-In der letzten Folge der ersten Staffel stirbt Rex van de Kamp – der Ehemann von Bree – an Herzversagen, da der eifersüchtige Apotheker George seine Herztabletten gegen Placebos ausgetauscht hat. Rex macht sich zuvor über dessen missglückte Versuche lustig, bei Bree zu avancieren.
-(Spoiler!!!) In Staffel 2 begeht der Apotheker George Selbstmord. Als er Bree bittet, die Ambulanz zu rufen, unterlässt sie dies und geht.