... Truppen der Erde durch die vereinte Kraft der Na’vi erfolgreich vom Planeten Pandora vertrieben wurden. Mit Ausnahme von Jake Sully (Sam Worthington), der mit der Hilfe des „neuronalen Netzwerkes“ von Pandora, genannt Eywa, mit seinem Avatar vereint wurde und inzwischen in Gestalt eines NA’vi in den Wäldern von Pandora gemeinsam mit seiner Gefährtin Neytiri (Zoe Saldaña) friedlich in den Tag hinein lebt. Die beiden haben inzwischen eine Familie gegründet und haben die drei Kinder Neteyam (Jamie Flatters), Lo’ak (Britain Dalton) und Tuktirey (Trinity Jo-Li Bliss) bekommen. Sie haben auch den Menschenjungen Miles „Spider“ Socorro (Jack Champion), dessen Vater der verstorbene Miles Quaritch (Stephen Lang) ist, und Na’vi-Teenager Kiri, deren Mutter der Avatar von Grace Augustine (Sigourney Weaver) ist, in ihre Familie aufgenommen. Doch nun braut sich Unheil zusammen: Weil die Menschen es nicht packen, die Umweltprobleme auf der Erde zu bewältigen, nimmt man sich erneut vor, Pandora zu unterwerfen und auszubeuten, und von der neu errichteten Basis Bridgehead City aus soll der gesamte Mond kolonisiert werden. Mit von der Partie ist auch ein mit den Erinnerungen von Colonel Miles Quaritch versehener Klon, der auf Rache für die erlittene Schmach sinnt und die Jagd auf die Familie von Jake eröffnet...