... lagen: sowohl der blauhäutige "Megamind" als auch sein menschlicher aussehender Rivale entstammen verschiedenen Planeten, die zum Untergang verdammt waren - und so wurden sie von ihren Eltern auf die Erde entsandt. Doch während letzterem aufgrund seiner Superkräfte das Glück winkte, wurde der lediglich mit einem überragenden Verstand (und einem dienstbaren Alienfisch namens "Minion" als Untergebener und Freund) gesegnete Megamind immer wieder enttäuscht, bis er sich dem Bösen verschrieb - und seinen Widerpart, der inzwischen zum Superhelden "Metro Man" aufgestiegen war, zum ewigen Widersacher erkor.
Inzwischen ist das Duell zur allmählichen Routine geworden, wie der aktuelle Ausbruch aus dem Gefängnis beweist, inclusive der erneuten Entführung der Starreporterin Roxanne Ritchi, die sich von Megaminds Bedrohung allerdings bereits gelangweilt fühlt. Doch dann geschieht etwas Unerwartetes: Megamind kann Metro Man tatsächlich mit seiner neuesten Superwaffe vernichten und zwar bis auf die Knochen.
Halb amüsiert, halb konsterniert, ist der Bösewicht endlich Herrscher über Metro City, doch schon bald wird der Sieg ohne Gegenwehr schal. Und daß er Gefühle für Roxanne entwickelt, endet auch nicht sonderlich glücklich. Also entscheidet er sich, aus der DNS von Metro Man die Superkräfte zu extrahieren und sie einem neuen Helden einzuimpfen, den er zum nächsten Helden aufbauen will. Es trifft den liebenskranken Kameramann Roxannes, den trotteligen Tighten, der mit Megaminds Hilfe zu "Titan" wird. Doch angesichts der Gefühlslage der Beteiligten ist das eine fatale Entscheidung...