... in der Region San Francisco mehrere Morde im Abstand von jeweils einem Monat. Als der Täter, der sich "Zodiac" nennt, beginnt, verschlüsselte Briefe mit Botschaften an ansässige Zeitungen zu verschicken, schalten sich die Inspektoren Toschi (Mark Ruffalo) und Armstrong (Anthony Edwards) in die Ermittlungen ein. Doch obwohl der Täter reichlich Spuren und Fingerzeige hinterlässt, gestalten sich die Ermittlungen mehr als schwierig. Denn offenbar hat der Mörder seine Serie bereits wesentlich früher begonnen als angenommen und nun eine gewisse Beziehung zu dem Journalisten Avery (Robert Downey jr.) entwickelt. Dadurch kommt auch der Zeitungscartoonist Graysmith (Jake Gyllenhaal) mit dem Fall in Kontakt, um fortan jede Minute mit der Entschlüsselung der Briefe und der Jagd nach dem Täter zu verbringen. Einem Verdächtigen, Arthur Leigh Allen können die Polizisten nichts nachweisen.
Jahre vergehen und der Fall wirkt sich nachhaltig auf alle Beteiligten aus. Erst Armstrong, dann Toschi quittieren den Dienst; aus Avery wird durch Alkohol und Drogen ein komplettes Wrack. Nur Graysmith bleibt an dem Fall dran, ist bereits dabei, ein Buch zu schreiben - und eines Tages kreuzen sich seine und Toschis Wege wieder...